Στο κέντρο εξωσωματικής μας υπάρχει εξειδικευμένο Τμήμα αντιμετώπισης γυναικών με Πρόωρη Ωοθηκική Ανεπάρκεια, δηλαδή πρόωρη εμμηνόπαυση, (ΠΩΑ – Premature Ovarian Failure – POF), Πρόωρης Ωοθηκικής Ωρίμανσης (Premature Ovarian Aging – POA) και Ελαττωμένης Ωοθηκικής Επάρκειας (Diminished Ovarian Reserve – DOR).
Πρόωρη Ωοθηκική Ανεπάρκεια
Μετά από πρωτοποριακή και επίμονη έρευνα, το Κέντρο μας, εφάρμοσε τη χορήγηση της DHEA (δεϋδροεπιανδροστερόνη) με σκοπό την μείωση της FSH σε γυναίκες με POF δηλαδή γυναίκες κάτω των 40 ετών, με αμηνόρροια και τιμές FSH υψηλότερες από 40 – 130mIU/ml. Η DHEA είναι μία φυσική προορμόνη που στο εμπόριο κυκλοφορεί ως συμπλήρωμα διατροφής.
Τα πρώτα ενθαρρυντικά αποτελέσματα της θεραπείας με DHEA δημοσιεύσαμε στο ιατρικό περιοδικό Fertility and Sterility (2009) της Αμερικανικής Εταιρείας Αναπαραγωγής με αποτέλεσμα και άλλα Κέντρα Υποβοηθούμενης Αναπαραγωγής να αρχίσουν τη χορήγησή της, γεγονός που μας τιμά ιδιαίτερα, γιατί έτσι δύνεται η δυνατότητα σε πολλές γυναίκες με υψηλή FSH να βοηθηθούν.
Πρόωρη Ωοθηκική Ωρίμανση
Τη θεραπεία με DHEA επεκτείναμε και σε γυναίκες με Πρόωρη Ωοθηκική Ωρίμανση (POA), δηλαδή γυναίκες 35 – 46 ετών με FSH 12 – 40mIU/ml που στο παρελθόν είχαν πτωχή ανταπόκριση σε υψηλές δόσεις ορμονών. Στις γυναίκες αυτές, η θεραπεία με DHEA σε συνδυασμό με πολύ ηπιότερα πρωτόκολλα πρόκλησης ωοθυλακιορρηξίας (μικρές δόσεις ορμονών) είχε πολύ καλά αποτελέσματα.
Ελαττωμένη Ωοθηκική Επάρκεια
Τέλος, η θεραπεία με DHEA επεκτάθηκε επίσης και σε γυναίκες με Ελαττωμένη Ωοθηκική Επάρκεια (DOR) οι οποίες έχουν μεν φυσιολογικές τιμές FSH αλλά μικρό αριθμό και κακής ποιότητας ωάρια παρά τις μεγάλες δόσεις ορμονών που πήραν. Σημαντικός αριθμός από τις γυναίκες αυτές μπορούν να βοηθηθούν με εξατομικευμένα ήπια πρωτόκολλα πρόκλησης ωοθυλακιορρηξίας σε συνδυασμό με DHEA.
Τα τελευταία αποτελέσματά μας έχουν δημοσιευθεί στο ιατρικό περιοδικό Current Opinion in Obstetrics and Gynecology τεύχος Αυγούστου 2009.
Κλινική υψηλής FSH – DHEA
Στο Κέντρο μας υπάρχει εξειδικευμένο Τμήμα αντιμετώπισης γυναικών με Πρόωρη Ωοθηκική Ανεπάρκεια, δηλαδή πρόωρη εμμηνόπαυση. Η μακροχρόνια εμπειρία στην αντιμετώπιση των γυναικών αυτών απέδειξε ότι ο ιαχωρισμός των γυναικών σε ομάδες, ανάλογα με τις τιμές της FSH που παρουσιάζουν, οδηγεί σε καλύτερα αποτελέσματα λόγω, κυρίως, των διαφορετικών θεραπευτικών πρωτοκόλλων που χρησιμοποιούνται.
Γυναίκες με Πρόωρη Ωοθηκική Ανεπάρκεια (ΠΩΑ, Premature Ovarian Failure – POF)
Βάσει του ορισμού, γυναίκες με ΠΩΑ θεωρούνται εκείνες που έχουν FSH 40-80mIU/ml, δεν έχουν έμμηνορήση (αμμηνόροια) και ηλικιακά είναι κάτω των 40.Η συχνότητα γυναικών με ΠΩΑ κυμαίνεται από 1% έως 5%, οπότε στον ελληνικό πληθυσμό αναμένεται πως υπάρχουν 3000 με 5000 γυναίκες με ΠΩΑ.
Στο κέντρο μας έγινε πρωτοποριακή και επίμονη έρευνα ώστε να βοηθηθούν οι γυναίκες αυτές πριν προβούν στη διαδικασία της εξωσωματικής με δωρεά ωαρίων. Τα αποτελέσματα ήταν πολύ ενθαρρυντικά φθάνοντας το ποσοστό επιτυχίας και την επίτευξη εγκυμοσύνης στο 70%.
H έρευνα αυτή, η οποία συμπεριελάμβανε τη χρήση του DHEA με ειδικό πρωτόκολλο πρόκλησης ωορρηξίας, συνεχίζεται ακόμα και σύντομα θα ανακοινώσουμε τα νέα μας αποτελέσματα. Η DHEA είναι μία φυσική προορμόνη που στο εμπόριο κυκλοφορεί ως συμπλήρωμα διατροφής.
Τα πρώτα ενθαρρυντικά αποτελέσματα της θεραπείας με DHEA δημοσιεύσαμε στο ιατρικό περιοδικο Fertility and Sterility (2009) της Αμερικανικής Εταιρείας Αναπαραγωγής με αποτέλεσμα κι άλλα κέντρα υποβοηθούμενης αναπαραγωγής να αρχίσουν τη χορήγησή της, γεγονός που μας τιμά ιδιαίτερα, γιατί έτσι δύνεται η δυνατότητα σε πολλές γυναίκες με υψηλή FSH να βοηθηθούν.
Γυναίκες με Πρόωρη Ωοθηκική Ωρίμανση (Premature Ovarian Aging – POA)
Ένας σημαντικός αριθμός γυναικών ηλικίας 35 – 46 ετών παρουσιάζει αυξημένη FSH που κυμαίνεται από 12 ως 40 mIU/ml. Οι γυναίκες αυτές είχαν υποβληθεί σε πρόκληση ωοθηλακιορρηξίας για εξωσωματική γονιμοποίηση με πτωχή όμως ανταπόκριση των ωοθηκών και μικρό αριθμό ωαρίων. Ακόμη όμως και αν η ανταπόκριση στην πρόκληση ωοθηλακιορρηξίας ήταν καλή, η ποιότητα των ωαρίων και των εμβρύων δεν ήταν η καλύτερη, με αποτέλεσμα, στις γυναίκες αυτές, να μην γίνεται εμβρυομεταφορά.
Η εμπειρία μας με τη χρήση της DHEA (Δυΐδροεπιανδροστερόνη) μας ώθησε να την χορηγήσουμε και στις γυναίκες της ομάδας αυτής, με αποτέλεσμα την πτώση της FSH σε τιμές κάτω του 10mIU/ml. Αφού πετύχαμε αυτό, χρησιμοποιήσαμε ήπια θεραπεία πρόκλησης ωοθυλακιορρηξίας με αποτέλεσμα την καλή ανταπόκριση των γυναικών με παραγωγή ωαρίων που δημιούργησαν έμβρυα που έφταναν το στάδιο των βλαστοκύστεων, αυξάνοντας, έτσι, την επιτυχία των εμφυτεύσεων και των κυήσεων.
Γυναίκες με Ελαττωμένη Ωοθηκική Επάρκεια (Diminished Ovarian Reserve – DOR)
Τέλος, η θεραπεία με DHEA επεκτάθηκε επίσης και σε γυναίκες με Ελαττωμένη Ωοθηκική Επάρκεια (DOR) οι οποίες έχουν μεν φυσιολογικές τιμές FSH (<12mIU/ml) αλλά μικρό αριθμό και κακής ποιότητας ωάρια παρά τις μεγάλες δόσεις ορμονών που πήραν. Σημαντικός αριθμός από τις γυναίκες αυτές μπορούν να βοηθηθούν με εξατομικευμένα ήπια πρωτόκολλα πρόκλησης ωοθυλακιορρηξίας σε συνδυασμό με DHEA.
Έλεγχος ωοθηκών
Για την εξέταση της κατάστασης των ωοθηκών αναλύονται ορισμένες ορμόνες του αναπαραγωγικού συστήματος όπως επίσης και η κλινική εικόνα της γυναίκας.
Φυσιολογικές τιμές ορμονών 2ης – 3ης ημέρας του κύκλου:
FSH → 3 – 10 IU/ml
E2 → 25 – 50 pg/ml
AMH → 0.5 – 2.1 ng/ml
Την 2η – 3η ημέρα γίνεται επίσης ενδοκολπικό υπερηχογράφημα για την καταμέτρηση των πρωτογενών ωοθυλακίων (καταβολών ωοθυλακίων), τα οποία πρέπει φυσιολογικά να είναι μεγέθους 2 – 8 mm και να υπάρχουν 6 – 8 σε κάθε ωοθήκη.
FSH (Follicular stimulating hormone)
Τιμή της FSH κατά τη 2η – 3η ημέρα της εμμήνου ρύσεως πάνω από 10 IU/ml θεωρείται ενδεικτική ελάττωσης της λειτουργικότητας των ωοθηκών.
Η τιμή της FSH μεταξύ 10 – 20 IU/ml θεωρείται υψηλή. Η ποιότητα των ωαρίων, εάν αυτά παραχθούν, δεν είναι η καλύτερη. Εάν η ανταπόκριση των ωοθηκών, στην προσπάθεια διέγερσής τους, είναι πτωχή, η φαρμακευτική προσπάθεια ελάττωσης της τιμής της FSH είναι δυνατόν να βελτιώσει την ποιότητα και των αριθμό των ωαρίων.
Τιμή της FSH μεγαλύτερη από 20 IU/ml θεωρείται πολύ υψηλή και προσπάθεια διέγερσης των ωοθηκών είναι δυνατόν να μην έχει αποτέλεσμα χωρίς προηγούμενη φαρμακευτική αγωγή για την ελάττωση της.
Στις γυναίκες με αυξημένη τιμή FSH, παρόλη τη χορήγηση ακόμη και μεγάλων δόσεων γοναδοτροπινών για τη διέγερση των ωοθηκών τους, αναπτύσσεται μόνο ένα από τα ωοθυλάκια, το οποίο θα μεγάλωνε και μόνο του, χωρίς φαρμακευτική αγωγή και που, συνήθως, δεν είναι ποιοτικά και το καλύτερο.
Σήμερα, σημαντικός αριθμός γυναικών με αυξημένη FSH, είναι δυνατόν να βοηθηθούν φαρμακευτικά, σε ποσοστό που φτάνει μέχρι και το 70% όπως έδειξαν έρευνες που έγιναν από το κέντρο μας αλλά και μεγάλα κέντρα του εξωτερικού [1, 2, 3].
Εστραδιόλη (Ε2)
Η αυξημένη τιμή της Ε2 την 2η – 3η ημέρα της εμμήνου ρύσεως, είναι δυνατόν να οφείλεται σε κυστικό ωοθυλάκιο που αναπτύσσεται τις τελευταίες ημέρες του προηγούμενου κύκλου και παρατηρείται συνήθως σε γυναίκες με αυξημένη FSH. Για το λόγο αυτό, την ίδια ημέρα (2η -3η), μαζί με την μέτρηση της FSH, γίνεται και ενδοκολπικό υπερηχογράφημα για τον έλεγχο των ωοθηκών (για πρωτογενή ωοθυλάκια) και του ενδομητρίου, ώστε να επιβεβαιωθεί ότι η τιμή της ορμόνης είναι πραγματική και όχι πλασματική.
AMH (Anti – Müllerian Hormone)
Η αντιμυλλέριος ορμόνη (AMH) παράγεται από τα πρωτογενή ωοθυλάκια που περιέχουν καλής ποιότητας ωάρια. Είναι δείκτης των αποθεμάτων των ωοθηκών σε ωάρια. Οι τιμές της AMH πρέπει να είναι μεγαλύτερες από 0.5 ng/ml σε γυναίκες 41 ετών και μεγαλύτερες από 2.1 ng/ml σε γυναίκες 33 ετων. Η μέτρηση της τιμής της AMH μπορεί να γίνει οποιαδήποτε ημέρα του κύκλου.
Ενδοκολπικό Υπερηχογράφημα Ωοθηκών 2ης – 3ης ημέρας.
Όπως προαναφέρθηκε, το ενδοκολπικό υπερηχογράφημα μαζί με τη μέτρηση των τιμών της FSH και E2, θεωρείται βασική εξέταση, γιατί γίνεται δυνατόν να καταμετρηθούν τα πρωτογενή ωοθυλάκια με διάμετρο 2 – 8 mm τα οποία και σχετίζονται άμεσα με την ανταπόκριση των ωοθηκών στην ορμονική διέγερση. Πρέπει να υπάρχουν 6 – 8 πρωτογενή ωοθυλάκια σε κάθε ωοθήκη, αριθμός ο οποίος μεταβάλλεται ανάλογα με την ηλικία της γυναίκας. Με το ενδοκολπικό υπερηχογράφημα, ελέγχεται επίσης και το μέγεθος των ωοθηκών που φυσιολογικά η κάθε ωοθήκη πρέπει να είναι μεγαλύτερη από 5 – 6 κ. ε.
Ακόμη, όμως, και όταν οι παραπάνω έλεγχοι είναι φυσιολογικοί, είναι δυνατόν η ανταπόκριση των ωοθηκών στην ορμονική διέγερση να μην είναι ικανοποιητική, γεγονός που μπορεί να διαπιστωθεί και από το ιστορικό της γυναίκας, αν δηλαδή υπάρχει προηγούμενη πτωχή ανταπόκριση σε ορμονική διέγερση των ωοθηκών. Στην περίπτωση αυτή, συνιστώνται άλλες μέθοδοι θεραπείας.
- Gleicher N, Barad DH. (2011). Dehydroepiandrosterone (DHEA) supplementation in diminished ovarian reserve (DOR). Reprod Biol Endocrinol. 9: 67.
- Mamas L, Mamas E. (2009). Premature ovarian failure and dehydroepiandrosterone. 91(2): 644-6.
- Mamas L, Mamas E (2009). Dehydroepiandrosterone supplementation in assisted reproduction: rationale and results. 21(4):306-308
Η εμπειρία μας με τη Δεϋδροεπιανδροστερόνη (DHEA)
Η DHEA είναι ένα ενδογενές στεροϊδές που παράγεται από τη δικτυωτή ζώνη του φλοιού των επινεφριδίων και τα κύτταρα της θήκης των ωοθηκών. Προέρχεται από τη μετατροπή της χοληστερόλης και είναι πολύ σημαντική για το σχηματισμό της τεστοστερόνης πρώτα και της οιστραδιόλης κατόπιν στους περιφερικούς ιστούς. Έτσι λοιπόν, η DHEA είναι μία προ-ορμόνη στη στεροϊδογένεση των ωοθυλακίων. Η συγκέντρωση της DHEA παραμένει υψηλή κατά τη διάρκεια της αναπαραγωγικής ηλικίας και ελαττώνεται σταδιακά με την πάροδο των ετών.
Στη Μονάδα μας, η πρώτη γυναίκα που υποβλήθηκε σε θεραπεία με DHEA ήταν μία 37χρονη με αμηνόρροια και FSH 102 mIU/mL η οποία συνεστήθη στο Κέντρο μας από ενδοκρινολογική κλινική για δωρεά ωαρίων τον Απρίλιο του 2006. Στη διάρκεια προετοιμασίας του ενδομητρίου με βαλλεριανική οιστραδιόλη, η ανταπόκριση ήταν πολύ φτωχή. Είχαμε παρατηρήσει ότι η χορήγηση της DHEA που δίναμε σε πτωχές απαντήτριες κατά την προσπάθεια της εξωσωματικής για τη βελτίωση του αριθμού και την ποιότητα των ωαρίων βελτιώνει και το ενδομήτριο. Έτσι αποφασίστηκε η χορήγηση της DHEA για να αυξηθεί το επίπεδο των ενδογενών οιστρογόνων και του ενδομητρίου. Ένα μήνα μετά τη χορήγηση της DHEA ανέλπιστα, μετά από 9 μήνες αμηνόρροιας, εμφανίστηκε έμμηνος ρύση, τον δεύτερο μήνα της θεραπείας η FSH έπεσε στο 18,9 mIU/mL. Ενώ η ασθενής συνέχιζε τη θεραπεία, 15 ημέρες μετά τη δεύτερη έμμηνο ρύση, είχε αυτόματη σύλληψη και γέννησε ένα υγιές αγόρι.
Την ίδια χρονική περίοδο, Οκτώβριος του 2006, μία δεύτερη γυναίκα ηλικίας 35 ετών, που ζούσε στην Ελβετία, συνεστήθη στο Κέντρο μας για δωρεά ωαρίων, με 12 μήνες αμηνόρροια και FSH 112 mIU/mL. Συμφώνησε να ακολουθήσει τη θεραπεία με DHEA. Μετά από 3 μήνες θεραπείας η FSH έπεσε στο 12 mIU/mL και είχε φυσιολογική σύλληψη. Η ασθενής συζητούσε το πρόβλημά της με άλλες γυναίκες με ΠΩΑ σε κάποιο Forum στο διαδίκτυο με αποτέλεσμα να μας επισκεφτούν άλλες τρεις γυναίκες με ΠΩΑ. (Η ηλικία, οι τιμές της FSH, LH, E2, πριν και μετά τη θεραπεία, καθώς και ο χρόνος θεραπείας αναλύονται στον πίνακα 1).Η τρίτη ασθενής είχε υποβληθεί ήδη σε δύο ανεπιτυχείς προσπάθειες ενδομητρικής σπερματέγχυσης και μία προσπάθεια εξωσωματικής γονιμοποίησης και είχε 6 μήνες αμηνόρροιας. Μετά από 45 ημέρες θεραπείας με DHEA η FSH έπεσε στο 12,5 mIU/mL και η ασθενής υποβλήθηκε σε ενδομητρο σαλπιγγοπεριτοναϊκλή σπερματέγχυση με πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας με επιτυχή έκβαση και εξέλιξη της εγκυμοσύνης.
Η τέταρτη ασθενής είχε υποβληθεί σε 4 προσπάθειες εξωσωματικής και μετά από 2 δύο μήνες χορήγησης της DHEA, η FSH έπεσε και είχε αυτόματη σύλληψη, αλλά την έβδομη εβδομάδα η εγκυμοσύνη παλινδρόμησε.
Η περίπτωση της πέμπτης ασθενούς ήταν λίγο πιο δύσκολη διότι χρειάστηκε να πάρει αυξημένη δόση DHEA για έξι μήνες προκειμένου να πέσει η FSH στο 14 mIU/mL και να έχει αυτόματη σύλληψη που εξελίχθηκε κανονικά.
Τα θετικά αποτελέσματα που είχε η θεραπεία σε αυτές τις γυναίκες μας ώθησαν να συνεχίσουμε τη χορήγηση της DHEA σε ασθενείς με Πρόωρη Ωοθηκική Ανεπάρκεια, και να αξιολογήσομε τα αποτελέσματα σε μεγαλύτερο αριθμό γυναικών.
Η εργασία δημοσιεύτηκε στο έγκριτο ιατρικό περιοδικό της Αμερικανικής Εταιρείας Αναπαραγωγικής Ιατρικής Fertility and Sterility τον Φεβρουάριο 2009.
Λίγους Μήνες αργότερα, οι ίδιοι συγγραφείς δημοσίευσαν μία εκτενή ανασκοπική μελέτη με κεντρικό θέμα τη χρήση της Δυϊδροεπιανδροστερόνης από πολλούς επιστήμονες σε μεγάλα Κέντρα της Ευρώπης και της Αμερικής στο περιοδικό Current Opinion τον Αύγουστο του 2009.